POEMS综合征的诊断治疗更新

编译:月下荷花来源:肿瘤资讯

POEMS(多发神经病变、器官肿大、内分泌病、单克隆γ球蛋白和皮肤变化)综合征是罕见的系统性浆细胞疾病,主要表现为周围神经病变和单克隆蛋白,是诊断POEMS综合征的必需标准,患者存在这二种表现时应评估进行POEMS综合征评估。下文介绍了近期POEMS综合征诊断治疗的更新内容。

病理生理

POEMS综合征发病机制复杂,目前认为主要由细胞因子失衡引起,过度产生多种促炎和血管生成因子,抗炎因子受抑。转化生长因子β1是最重要的抗炎因子;血管内皮生长因子(VEGF)大量存在于POEMS综合征患者的浆细胞中(单克隆和多克隆),推测POEMS综合征的一些表现与VEGF诱导的内皮功能障碍、血管壁过度增生和组织水肿有关,VEGF提示疾病活动性,并不是介导疾病病理生理的主要因子;POEMS综合征患者的血清基质金属蛋白酶2/9升高,是特征性脱髓鞘神经病变的原因;金属蛋白酶组织抑制剂也升高,与VEGF过表达相关,多种细胞因子的相互作用可能是VEGF抑制剂疗效有限的原因。

与骨髓瘤(MM)不同,POEMS综合征的特征是浆细胞克隆小,多数为λ型单克隆蛋白,且多仅限于VJ区。高通量免疫球蛋白库RNA测序数据支持上述结果,即多数患者(83%)骨髓中含有lambda轻链克隆性浆细胞,主要表达2个特定的轻链可变区(IgVL1-40和IgVL1-44),这些发现对不确定病例具有诊断意义。Kourelis等利用质谱流式细胞技术研究了POEMS综合征的免疫肿瘤微环境,发现PD-1+CD4+T细胞扩增,致敏CD4+T细胞减少,表明CD4+T细胞受到慢性抗原刺激并耗竭,提示PD-1/PD-L1抑制剂的潜在治疗作用。42例POEMS综合征骨髓浆细胞全外显子组和靶区测序发现了包括其他浆细胞疾病(MM和免疫球蛋白轻链淀粉样变[AL])驱动基因在内的再现性基因突变。

临床表现

POEMS综合征患者多表现为长期神经病变,并在整个疾病进程中逐渐恶化。周围神经病变为长度依赖性和脱髓鞘,类似于慢性炎性脱髓鞘多神经病变(CIDP),且常被误诊为CIDP。POEMS综合征的轴突变性较CIDP更明显,多发生在下肢,始于感觉症状异常(感觉异常,不同程度感觉过敏),逐渐产生显著的运动症状,即严重的手足远侧无力(足下垂)、肌肉萎缩、反射障碍和步态障碍。POEMS综合征的神经性疼痛和下肢萎缩较CIDP常见,颅神经受累和自主神经异常罕见。以Castleman病为特征的POEMS综合征倾向于感觉性神经病变。鉴于CIDP与POEMS综合征的神经病变具有相似性,所有疑诊CIDP患者都应针对POEMS综合征进行评估,以确保正确诊疗。疑似CIDP患者经治疗(血浆置换、注射免疫球蛋白)后疾病无改善,也应考虑POEMS综合征。

早期诊断POEMS综合征对减轻因神经病变进展引起的虚弱至关重要。95%患者存在硬化性骨病变,多无骨痛,除非有溶骨存在。84%患者有内分泌疾病,性腺功能减退最常见,多为继发,表现为总睾酮减低、男性乳房发育和月经不规律。催乳素升高也有报道。糖代谢异常和甲状腺紊乱也较常见,肾上腺受累和甲旁腺功能减退较少见。一项研究中,54%患者出现多种内分泌疾病。内分泌异常的本质是功能性改变,与细胞因子失衡有关。POEMS综合征有多种皮肤表现,一项研究中几乎一半患者有色素沉着和血管瘤,其次是多毛、血管皮肤改变(肢端紫绀和雷诺现象)和指甲改变(白指甲,杵状指)。Miest的研究表明,皮肤改变与肺功能异常相关。至少1/3患者有血管外容量超载,常见于外周或浆膜腔(腹水、胸腔积液)。至少1/3患者发生视乳头水肿,有些患者并无症状,需眼科医生进一步检查随访。

诊断

诊断标准

上述特征性周围神经病变和单克隆浆细胞疾病是诊断POEMS综合征的主要标准,但单克隆蛋白含量较低,中位1g/dL,Lambda亚型为主(95%)。至少2/3患者的血清游离轻链异常,但80%的轻链比趋向正常。骨髓结果变化较大,只有2/3骨髓活检可检测到浆细胞克隆,负荷多较小(50%患者5%);lambda亚型伴多克隆浆细胞也是常见表现;还可见淋巴细胞聚集,多具有Castleman病样特征,如生发中心退化;约50%活检标本中,聚集的淋巴细胞周边是浆细胞,这是POEMS综合征的显著特征,其他浆细胞疾病中未见;骨髓还可能存在巨核细胞聚集和过度增生,与POEMS综合征血小板增多一致。硬化性骨病变普遍存在,其周边可有溶骨性病变,低剂量全身CT有助于发现骨病变和器官肿大(肝脏、脾脏和/或淋巴结),氟脱氧葡萄糖(FDG)活性多见于含溶骨成分的病变。30%POEMS综合征的淋巴结改变与Castleman病一致,POEMS综合征的Castleman病变体意味着缺少浆细胞克隆,是一种独立疾病,治疗不同。

血清和血浆VEGF水平可能有助于POEMS综合征诊断和监测治疗反应,因为VEGF能反映疾病活动性。无论是血浆还是血清样本,均应连续测定VEGF水平,血清中VEGF水平高于血浆,因为血清检测过程中血小板泄漏增加额外的VEGF。一项研究认为,血浆VEGFpg/mL诊断POEMS综合征的敏感性68%,特异性95%,有助于与其他浆细胞疾病区分。其他与VEGF升高相关的疾病包括低氧状态(慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停)、癌症和血管炎。这些结果强调了结合临床背景解释VEGF结果非常重要。

POEMS综合征是一种高凝综合征,高达30%患者发生动静脉血栓,可能与多种促凝因子升高有关,如纤维蛋白原、纤维蛋白肽A和凝血酶-抗凝血酶复合物。导致高风险血栓形成的其他因素包括神经病变相关的活动减少、使用免疫调节剂和造血干细胞移植时使用留置导管,心肌梗死、急性肢体缺血和脑血管意外均有报道。最近一项研究报告动脉血栓发生率更高,多数血栓事件发生在疾病活动时(与VEGF水平升高相关),多发生在治疗前,建议诊断时所有患者使用低分子肝素和抗血小板药物预防,并根据VEGF水平和疾病缓解程度进行调整。至少1/4患者有肺动脉高压,是慢性血管壁炎症和硬化的结果。一项研究对27例POEMS综合征患者的超声心动图检查发现,左右心室均存在亚临床收缩和舒张功能障碍,与微血管改变和肺动脉高压相关。POEMS综合征多见红细胞增多和血小板增多,提示骨髓为增殖状态。

鉴别诊断

鉴别诊断主要是其他浆细胞和神经系统疾病(CIDP)。AL常累及心脏,POEMS综合征虽有超声心动提示心脏异常,但并不突出。肝肿大可见于AL和POEMS综合征,但是由不同的病理生理机制引起,AL的碱性磷酸酶普遍升高,晚期心力衰竭引起充血性肝病时也有转氨酶升高,但POEMS综合征早期病程中多不发生肝功异常,但肺动脉高压和右心衰加重引起充血性肝病时可发生肝功受损。肾脏累及导致肾病性蛋白尿是淀粉样肾病的标志,POEMS综合征很少有肾功能异常。与AL相关的神经病变的显著特征是其感觉性异常,可伴有自主神经功能障碍(直立性、肠和膀胱功能障碍)。POEMS综合征与MM有多个鉴别点,MM由浆细胞增殖所致,POEMS综合征则是小克隆浆细胞的慢性炎症级联反应所致。MM和POEMS综合征分别是疼痛性溶骨性病变和无痛性骨硬化病变(除非含有溶骨病变)。

诊断流程

出现脱髓鞘神经病变患者都应进行POEMS综合征检查,特别是伴有液体过载、血小板增多、红细胞增多和眼部症状(视力模糊、眼部疼痛)时。由于POEMS综合征多系统受累,因此需要完整检查才能诊断,包括神经生理学检查、副蛋白检测、影像学评估、眼底镜检查、内分泌和心肺评估、肌电图和神经传导检查确定神经病变。POEMS综合征的不同骨成像方式缺少比较,总体而言敏感性较差,无法检测到小的硬化性骨病变。CT、MRI和PET/CT均可接受,全身CT可发现器官肿大、腹水和胸腔积液,较X线平片可发现更多骨骼病变,PET/CT可检测到有FDG活性的骨病变,还可检测到淋巴结病变,可用于放疗后随访。需要进行全面的副蛋白检测(血清和尿液蛋白电泳和免疫固定电泳)和血清游离轻链检测。血清或血浆VEGF升高是POEMS综合征的表现,对跟踪疾病活动性很重要。眼底镜检查评估视乳头水肿。诊断时建议筛查性腺功能(睾酮、雌二醇)、糖尿病和甲状腺功能,因为可能存在亚临床内分泌功能障碍。

治疗

POEMS综合征治疗有赖于根除浆细胞克隆,该病发病率低,治疗方法多基于回顾性研究,目前多采用治疗MM的抗浆细胞药物进行治疗,治疗方法取决于是否存在骨髓浆细胞浸润以及骨病变数量。1-3处骨病变且骨髓活检无克隆性浆细胞时,首选放疗,临床反应良好,可长期无病生存。一项研究中,例患者中91例接受放疗,中位剂量45Gy(35-54Gy),6年无进展生存62%,10年总生存70%,症状缓解需几个月,神经病变需时最长。3个骨病变或克隆浆细胞累及骨髓时,应全身治疗,高剂量马法兰(-mg/m2)后自体造血干细胞移植(HCT)是最有效方法之一。一项研究中,59例POEMS综合征HCT治疗,mg/m2马法兰预处理,超过90%患者有缓解,总生存94%,5年无进展生存25%。HCT后,VEGF水平和液体超载很快改善(3个月内),神经病变3年才有改善。

治疗后第1年末可见影像学和血液学缓解,疾病进展与未达完全血液学缓解,IgGlambda单克隆蛋白,50岁,PET/CT显示FDG活性病变相关。另一POEMS综合征HCT治疗的研究显示,缺乏完全血液学缓解与疾病进展相关,3年后HCT使用增加可能是POEMS综合征生存改善的原因。许多研究显示,POEMS综合征患者HCT相关并发症率高但死亡率低,37%患者出现植入综合征,糖皮质激素治疗有效,发热最常见(93%),其次是腹泻、体重增加和皮疹,中性粒细胞植入可能延迟(中位16天),但植入综合征却可提前出现。脾和淋巴结肿大与植入综合征和更大的HCT相关并发症风险相关,移入综合征可能源于骨髓重建所致的细胞因子环境紊乱恶化,早期糖皮质激素治疗有助于改善预后。造血干细胞收集前免疫调节剂或短程地塞米松处理能预防植入综合征和HCT相关并发症,因此HCT前应诱导治疗。意大利25例患者和日本37例患者的POEMS综合征造血干细胞动员研究发现,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和环磷酰胺+G-CSF对CD34+细胞产出无差异。意大利研究中3例外周血CD34+细胞20个/μL患者成功应用plerixafor。

不适合大剂量治疗患者,可使用免疫调节剂、烷化剂、daratumumab和硼替佐米治疗。由于抗VEGF作用,免疫调节剂治疗POEMS综合征特别有吸引力,来那度胺较沙利度胺更多使用,源于其神经病变风险更低,且神经病变缓解快速。一项2期研究中,来那度胺联合地塞米治疗个周期,几乎一半患者血液学完全缓解,VEGF和神经系统缓解超过80%和90%,3年无进展生存和总生存分别为75%和90%。Meta分析显示,51例来那度胺一线治疗或复发治疗的患者,几乎所有患者均有VEGF和神经系统缓解。一项正在进行的法国2期研究中,新诊断和复发POEMS综合征采用来那度胺+地塞米松治疗2周期,然后放射治疗或HCT治疗,未采用9疗程(来那度胺+地塞米松)1年+1年来那度胺治疗,结果2个疗程后即有血液学和神经学缓解。

硼替佐米也有抗VEGF作用,与地塞米松或环磷酰胺+地塞米松联合可有效治疗神经病变,并有较高VEGF和血液学缓解率。伊沙佐米与来那度胺和地塞米松联合治疗新诊断或复发POEMS综合征,11例可分析患者3个月时达VEGF正常化(主要终点),中位随访16个月有不同程度临床缓解。大型回顾性研究分析了例POEMS综合征预后,一线治疗方案共3种:HCT、马法兰+地塞米松、来那度胺+地塞米松。HCT与最高血液学和VEGF缓解率相关,无进展生存铖于来那度胺+地塞米松(87.6%和64.9%,P=0.),但多数HCT患者为低危。

抗CD38单克隆抗体daratumumab与来那度胺和地塞米松联合治疗3例POEMS综合征,其中1例为HCT后复发,另2例为一线治疗。所有患者均有显著的血液、VEGF和神经缓解。新诊断或复发POEMS综合征daratumumab治疗的前瞻性研究正在招募中。

抗VEGF单抗贝伐单抗治疗POEMS综合征的结果并不一致,治疗后早期死亡人数增加,可能与药物毒性相关。不建议使用贝伐单抗治疗,血浆置换治疗POEMS综合征无效。考虑到血栓前状态,建议所有活动性疾病至少预防性给予低分子肝素治疗。

参考文献

KhouriJ,NakashimaM,WongS.UpdateontheDiagnosisandTreatmentofPOEMS(Polyneuropathy,Organomegaly,Endocrinopathy,MonoclonalGammopathy,andSkinChanges)Syndrome:AReview.JAMAOncol.;7(9):-.doi:10./jamaoncol..

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