不宁腿综合征(RLS),又称不安腿综合征,Willis-Ekbom病(WED),是临床常见的神经系统感觉运动障碍性疾病,其主要表现为强烈的、几乎不可抗拒的活动腿的欲望,大多发生在傍晚或夜间,安静或休息时加重,活动后好转。RLS严重影响患者的生活质量,尤其可导致失眠、抑郁和焦虑。流行病学研究表明RLS与神经-精神疾病、心脑血管疾病、肾脏疾病、营养代谢性疾病及妊娠等存在明显的相关性。由于RLS的诊断主要依靠相对缺乏特异性的临床症状,无明确的基因、生物学标志物及多导睡眠监测诊断金标准,因此目前对该病的诊断率较低,治疗方法尚不规范。
第一部分指南制定的方法学
第二部分概述
一、流行病学
RLS可发生于任何年龄阶段,发病率随年龄增长而升高,女性患病率约为男性2倍。流行病学调查显示,不同国家和地区成人RLS患病率不同。
二、分类
(一)按病因分类
分为原发性和继发性两种类型。
(二)按起病年龄分类
可分为早发型(45岁)和晚发型(≥45岁)。
(三)按病程分类
可分为间歇发作型和慢性持续型。
三、发病机制
RLS的发病机制尚不明确。目前普遍接受的观点包括中枢神经系统铁缺乏、中枢神经系统多巴胺能功能紊乱和基因变异等。
第三部分评估、诊断及鉴别诊断
一、临床表现
RLS的典型临床表现为强烈、迫切想要移动肢体的冲动/欲望,夜间睡眠或安静时出现或加重,患者对肢体深处不适感描述各异,如蚁爬感、蠕动感、灼烧感、触电感、憋胀感、酸困感、牵拉感、紧箍感、撕裂感、甚至疼痛。这种不适感尤以小腿显著,也可累及大腿及身体其他部位,如上肢、头部、腹部,且通常呈对称性。患者需要不停地活动下肢或下床行走,一旦恢复休息状态会再次出现上述不适感。其临床症状具有特征性昼夜变化规律,腿部不适感多出现在傍晚或夜间,发作高峰为午夜与凌晨之间,白天症状相对轻微。此外,患者也常伴随其他临床特征,如60%~90%的RLS患者存在睡眠紊乱,包括入睡困难、睡眠维持困难、睡眠期或清醒期周期性肢体运动(欧美研究发现80%~90%的RLS伴有睡眠中周期性肢体运动),常导致日间疲劳、困倦、抑郁及焦虑。
二、量表评估
RLS的主观量表评估包括对症状严重程度、生活质量和症状恶化严重程度的评估。
三、辅助检查
(一)实验室检查
主要用于排除继发性因素。
(二)多导睡眠监测(PSG)
PSG能客观显示RLS患者的睡眠紊乱,如睡眠潜伏期延长、觉醒指数升高等睡眠结构改变和辨别是否伴有睡眠中周期性肢体运动(PLMS)。
(三)制动试验(SIT)
SIT可用于评估清醒期周期性肢体运动(PLMW)和相关感觉症状。
(四)下肢神经电生理及血管超声检查
有助于排除脊髓、周围神经病变、下肢血管病变继发的RLS。
(五)其他
四、诊断标准
(一)诊断标准
诊断需同时满足A~C:
A.有迫切需要活动腿部的欲望,通常伴腿部不适感或认为是由于腿部不适感所致,同时符合以下症状:①症状在休息或不活动状态下出现或加重,如躺着或坐着;②运动可使症状部分或完全缓解,如行走或伸展腿部,至少活动时症状缓解;③症状全部或主要发生在傍晚或夜间。
B.上述症状不能由其他疾病或行为问题解释(如腿抽筋、姿势不适、肌痛、静脉曲张、下肢水肿、关节炎或习惯性踮脚)。
C.上述症状导致患者忧虑、苦恼、睡眠紊乱,或心理、躯体、社会、职业、教育、行为及其他重要功能障碍。
(二)支持诊断的证据
PSG发现PLMS指数增高,多巴胺制剂有效,RLS阳性家族史,缺少显著日间思睡。
五、鉴别诊断
由于一些非RLS患者也存在静息状态时移动双腿的强烈欲望,因此将RLS与其他可能具有RLS特征的疾病进行鉴别至关重要。
第四部分治疗
一、一般治疗
(一)建议避免使用可能诱发RLS的药物
(二)推荐保持良好睡眠卫生习惯
二、药物治疗
(一)药物种类
1.铁剂:
?硫酸亚铁mg/次(2次/d,含有65mg元素铁),每次联合使用mg维生素C。用于治疗血清铁蛋白≤75μg/L的患者可能有效[2C],但用于血清铁蛋白75μg/L的成人患者可能无效[2C]。
?在血清铁蛋白μg/L且转铁蛋白饱和度45%的患者中,0mg羧基麦芽糖铁用于治疗中-重度RLS有效[1A]。
?目前尚缺乏低分子右旋糖酐铁治疗RLS的数据,但有部分临床实践表明在贫血和非贫血RLS患者中具有一定的疗效[专家共识]。
?不推荐当血清铁蛋白45μg/L时,输注5次mg的蔗糖铁用于改善RLS[1B],并且当间隔超过24h,输注2次mg的蔗糖铁对于血清铁蛋白μg/L的RLS也可能是无效的[1B]。
2.多巴胺受体激动剂:
(1)普拉克索:
推荐普拉克索作为中-重度RLS的首选治疗,以小剂量(0.mg)起始[1A]。
(2)罗匹尼罗:
?推荐使用罗匹尼罗,可有效降低PLMI[1B]。
?建议使用罗匹尼罗改善RLS的症状,提高主观睡眠质量[2B]。
(3)罗替高汀:
推荐使用罗替高汀减轻RLS症状严重程度[1B]。
3.多巴胺能制剂:
考虑到其潜在恶化风险,不推荐左旋多巴作为慢性持续型RLS患者的首选治疗[1B]。
4.α2δ钙通道配体:
(1)加巴喷丁-恩那卡比:
?推荐使用加巴喷丁-恩那卡比改善中‐重度RLS及主观睡眠质量[1A]。
?建议加巴喷丁-恩那卡比用于以感觉症状为主的RLS患者,同时对于入睡困难和其他失眠症状也有疗效[专家共识]。
?65岁人群的推荐起始剂量为mg/d,65岁人群的推荐起始剂量为mg/d,有效剂量为~1mg/d(目前已有的临床研究药物使用时间均12周)。
(2)加巴喷丁:
(3)普瑞巴林:
建议使用普瑞巴林减轻RLS症状的严重程度[2C]。
5.阿片类受体激动剂:
?当其他治疗方法无效时,建议使用阿片类药物[2C]。
?不推荐合并阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的RLS患者使用阿片类药物[1B]。
6.其他药物:
(二)药物治疗流程与方案选择
1.选择起始治疗方案时需考虑的因素:
2.难治性RLS的治疗:
(三)常见并发症的处理
1.症状恶化:
2.冲动控制障碍(ICDs):
三、非药物治疗
(一)适当体育锻炼
(二)物理疗法
(三)针灸疗法
四、合并其他睡眠障碍及疾病
(一)RLS合并其他睡眠障碍的治疗
·若患者合并失眠或经目前的药物治疗后出现失眠症状,建议添加或换用短效GABA活性催眠药、α2δ钙通道配体治疗[2B]。
·对于合并OSA的RLS患者,推荐持续气道正压通气(CPAP)治疗,可在改善OSA症状的同时改善RLS[1A]。推荐对症状持续或频繁且损害生活质量和睡眠效率的OSA合并RLS患者行药物治疗,多巴胺受体激动剂为一线治疗药物,可缓解90%患者的症状[1A]。由于恶化OSA,不推荐使用氯硝西泮改善RLS[1B]。
·对于合并快速眼动睡眠期行为障碍(RBD)的RLS患者,推荐使用多巴胺受体激动剂如普拉克索、罗替
高汀等治疗,或者联合使用氯硝西泮[专家共识]。
(二)卒中后RLS
·建议对卒中患者筛查RLS/PLMS,特别是桥脑、基底节、内囊及放射冠区的卒中患者[专家共识]。
·卒中合并RLS的药物治疗,宜根据患者主要症状及严重程度采取个体化方案。首选非麦角类多巴胺受体激动剂如普拉克索和罗匹尼罗治疗[专家共识]。
(三)帕金森病(PD)合并RLS
·注意排除相关因素和伴随症状,如代谢紊乱、终末期肾病、糖尿病、妊娠和5-羟色胺能抗抑郁药的使用[专家共识]。
·轻度RLS,建议改变生活方式;其他非药物治疗包括按摩、凉水澡或温水澡、体育锻炼、转移注意力等[专家共识]。
·建议使用多巴胺受体激动剂治疗(如普拉克索缓释片或罗替高汀贴剂)。为避免恶化,应从最低有效剂量开始[专家共识]。
·若为减少恶化风险,可考虑使用α2δ钙通道配体[专家共识]。
·PD合并RLS的患者,当血清铁蛋白75μg/L或转铁蛋白饱和度20%时,建议口服补铁;若不能耐受口服铁剂或存在禁忌,可考虑静脉补铁[专家共识]
第五部分特殊人群不宁腿综合征的治疗
妊娠期/哺乳期
·妊娠期及哺乳期RLS均建议首选非药物治疗,包括健康教育[2C]、中等强度体育锻炼[2B]、按摩[2B]、瑜伽[2B]、气动加压装置[2B],避免恶化因素(如铁缺乏、长时间制动、5-羟色胺能抗抑郁药、具有镇静作用的抗组胺药物、多巴胺受体拮抗剂、睡眠剥夺、睡眠呼吸暂停、酒精及烟草等)[2B]。
·建议综合症状严重程度、风险获益和患者个人主观意愿等因素,考虑是否启动药物治疗[专家共识]。
·对于难治性RLS,药物起始治疗的原则包括:以最小有效剂量开始、尽可能短期应用、定期再评估、铁补充充足后再评估和分娩后再评估[专家共识]。
·对于妊娠期难治性RLS患者,建议评估难治性因素,可考虑夜间服用低剂量氯硝西泮0.25~1.00mg。若症状非常严重,考虑低剂量羟考酮治疗,但应避免孕早期使用[2B]。
·对于哺乳期难治性RLS患者,需再次评估铁蛋白水平。考虑在夜间服用~mg加巴喷丁或低剂量氯硝西泮(0.25~1.00mg)治疗。若症状非常严重,考虑低剂量曲马多治疗[2B]。
·建议如下情况可考虑口服铁剂:当妊娠期或哺乳期的血清铁蛋白75μg/L,可能有益;当妊娠期或哺乳期的血清铁蛋白30μg/L,很可能有益[2B];建议如下情况静脉补铁:当妊娠期[2B]或哺乳期[2C]的血清铁蛋白30μg/L,且同时口服补铁失败时可给予静脉补铁,但应该避免在孕早期使用。
二、儿童及青少年
·首选非药物治疗,包括睡眠卫生(保证足够的睡眠时间、规律作息、避免睡前使用电子产品、卧室环境适宜)、饮食管理(避免咖啡因)、体育锻炼(有氧训练和腿部锻炼)、感觉刺激(按摩和摩搓等)、避免加重RLS症状的药物(多巴胺受体拮抗剂、抗抑郁药、抗组胺药等)[专家共识]。
·药物治疗首选铁剂治疗[2C]。
三、慢性肾脏疾病
·建议适度渐进式有氧训练,可减轻RLS的症状[2B]。
·加巴喷丁可缓解RLS症状严重程度,缩短睡眠潜伏期及改善睡眠质量[2C]。
·铁剂使用起初1~2周内可能减轻RLS严重程度[2C]。
·维生素C和E可能缓解RLS症状严重程度,且不良反应小[2C]。
·肾移植可有效缓解RLS症状,但透析不能,仍需要针对RLS进行对症治疗[2C]。
四、贫血
给予补铁治疗可有效改善RLS症状。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国不宁腿综合征的诊断与治疗指南(版)》编写〕
(本指南刊登于《中华医学杂志》年第13期。如欲全面详尽了解,请看全文)
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